La construcción de este edificio se dio en el período comprendido entre los siglos XVII y XVIII,1 gracias a la contribución de la Cofradía del Sagrado Sacramento, que inició con los trabajos de cimentación en el año 1617. La iglesia se edificó sobre una arquería que cerró la antigua quebrada de Zanguña, contigua a la Catedral y que se extendía desde el sector del monasterio de El Tejar por el occidente de la ciudad colonial, hasta la zona actualmente conocida como La Marín; estos trabajos de cimentación fueron dirigidos por el sacerdote jesuita de origen napolitano, Marcos Guerra, y tienen una profundidad de catorce metros en el lado sur y tres metros en el lado norte, pues siguen el nivel de declive que presentaba la mencionada quebrada.
El 4 de noviembre de 1694 llega a Quito el arquitecto José Jaime Ortiz, proveniente de Alicante (España), quien firmó el contrato para la construcción del edificio que fue planteado acorde al estilo italiano neorenacentista que estaba de moda en la época. El escritor ecuatoriano Julio Pazos Barrera describe al templo de la siguiente forma:
La fachada se terminó de construir en el año 1706, mientras que el resto de la edificación concluyó en 1715, y entre 1731 y 1747 se acabaron los retablos del interior del templo. El frontispicio fue trabajado bajo la dirección de Gabriel de Escorza Escalante, con el mismo ordenamiento neoclásico que había presidido su obra en la iglesia de San Agustínpocos años atrás
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